Lúc 18 tuổi Ngài đã ra làm quan, đồng thời với thân sinh là cụ Bản trung Hầu Nguyễn Khoa  Chiêm cho nên họ Nguyễn Khoa  có tiếng “phụ tử đồng triều” là từ đời ấy. Chính cụ Bản Trung hầu cũng ngợi khen tài thông minh nhanh nhẹn của con trai mình.

Trào Minh mạng năm 1720, Ngài vào cai trị từ đất Quảng Nam cho đến Phú Yên. Trong ba năm ngài được phong chức Nội tán, coi hết công việc trọng đại trong nước, cả quân sự và dân sự, được phong là Tổng tri Trung ngoại Quân quốc Trọng sự, tự đặt ra lệ luật mà cai trị ở các xứ ây. Ngài có tiếng thông minh, khéo xử kiện cáo, minh mẫn xét ngay gian: người đời gọi là Bao công. Cuốn sử Công thần Liệt truyện Tiên biên có chép những chuyện như là vụ bắt kẻ trộm gà; vụ tra hỏi kẻ hái trộm dưa; vụ người bán dầu mất tiền; vụ người mất trộm giấy trắng tinh; vụ xét kẻ ăn trộm trứng gà; vụ người đi qua miếu trượt chân đổ ghè dầu đi kiện thần đá; vụ đánh thần đá bắt khai tên kẻ trộm cắp trong hạt; vụ bắt kẻ cướp ở Truông Nhà Hồ; vụ bắn sóng thần ở Phá Tam giang, v.v.

Thời ấy, người ở Bắc muốn vào Nam không dám đi vì đường sá nguy hiểm. Đường bộ thì sợ ăn cướp ở Truông Nhà Hồ, đường thủy thì sợ sóng thần (tornado) thường xoáy lên ở Phá Tam Giang. Dân gian có câu truyền tụng:    

Thương anh em cũng muốn vào

Sợ truông nhà Hồ, sợ phá Tam giang

Khi ra trấn xứ ấy, Ngài Nội tán liền bố trí bắt sạch lũ ăn cướp và dùng đại bác bắn vỡ ba ngọn sóng thần. Từ đó đường xá yên ổn, người ở Bắc vô Nam ngày càng tấp nập. Dân chúng mới có câu truyền tụng:

Phá Tam giang ngày rày đã cạn,

Truông Nhà Hồ, Nội tán dẹp yên.

Thương anh em phải vô liền,

Trong ni cơm gạo của tiền thiếu chi…

Ngài là người ngay thẳng nên có tiếng là gắt gao, không sợ kẻ quyền hào, chẳng kiêng người quý tộc. Có bà Chúa, chị của vua, hay “mượn” tiền công khố mà tiêu, lâu ngày không muốn trả. Chúa ở trong cung phủ ai dám vào đòi. Ngài thuê phụ nữ chận võng Chúa giữa đường mà hỏi nợ. Chúa tức giận, vào tâu Vua: “Chúa thượng làm Vua, không bênh được người chị để cho ông Nội tán thất lễ như vậy sao?” Vua nói dịu ngọt đáp: “Pháp hành tự cận, ông Nội tán biết tuân phép nước, làm đủ bổn phận, lẽ nào bắt tội ông ta được?” Vua truyền cấp tiền cho Bà Chúa, buộc đem trả liền cho kho đủ số. Từ đó về sau, các vị hoàng tôn nào có vay tiền của kho đều lo trả đủ, không dám chần chờ như thói cũ.

Ngài có ra lệnh cấm dân sự không được ăn thịt nhiều, ai bất tuân là có tội, cho nên trong phường chè chén nhiều kẻ không bằng lòng. Có một Hoàng thúc mời Ngài ăn cơm, đồ ăn chỉ một chén muối, Ngài không ăn. Ông ấy cười gằn nói: “Ngài không ăn, sao lại cấm người ta ăn thịt?” Tình đời nhỏ mọn đại loại như thế.

Đời ấy có Nguyễn Cửu Thế là một tên quyền thần ở trào, ganh ghét Ngài bậc nhất. (Ông Thế dám tố cáo anh ruột mình là Nguyễn Cửu Khâm đồng đảng với Tổng Phước Thiện quấy rối trị an, làm ông Khâm bị tử hình, để được thăng chức Ngưỡng dinh.)

Năm 1725, vua Định Vương băng hà. Ngài Nội tán ra đánh dẹp nhóm thiểu số Cam Lộ mới xong. Loạn thần Nguyễn Cửu Thế làm di chiếu giả, nói ngài Nội tán có mưu phế lập, nghĩa là không muốn lập Ninh Vương lên làm vua, đòi ngài về triều. Ngài về được nứa chặng đường bị người ám sát.

Ngài ra làm quan trong 17 năm lên đến vị Đại thần, có danh vọng, nhận tước Công thần. Ngài mất trước cụ thân sinh Bản Trung Hầu 11 năm.

Mộ táng song hồn ở Đất nội tán của Nguyễn Khoa Đăng